Cukrzyca stanowi obecnie ogromny i stale rosnący problem na całym świecie. Według danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej z 2019 roku na cukrzycę cierpi na świecie co piąta osoba powyżej 65 roku życia. Stanowi to około 463 miliony osób dorosłych w wieku 0-79 lat. Prognozuje się, że do 2045 roku liczba ta ma wzrosnąć do 700 milionów. Jest to choroba niosącą za sobą wiele różnych powikłań, do których należą między innymi dysfunkcje układu krążenia, retinopatia cukrzycowa, polineuropatia obwodowa, nefropatia cukrzycowa i wiele innych. Do występowania tych poważnych powikłań makro- i mikronaczyniowych przyczyniają się przede wszystkim takie czynniki jak np. hiperglikemia, nadmierne utlenianie kwasów tłuszczowych, stres oksydacyjny lub też proces nieenzymatycznej glikacji białek, który generuje powstawanie wolnych rodników takich jak anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru, rodniki hydroksylowe, prowadząc tym samym do nagromadzenia produktów glikozylacji (AGE).
W leczeniu cukrzycy stosuje się doustne leki hipoglikemizujące, a jej postępujący charakter wymaga nierzadko stosowania kilku z nich jednocześnie, często razem z insuliną. Niestety, większość obecnie stosowanych środków farmaceutycznych niesie za sobą działania niepożądane. Liczne badania na zwierzętach oraz badania kliniczne dostarczają dowodów na to, iż istnieją takie substancje jak bioflawonoidy, a w tym kwercetyna, które są potencjalnymi środkami terapeutycznymi w leczeniu cukrzycy i jej powikłań. Celem artykułu jest zatem przedstawienie właściwości przeciwzapalnych kwercetyny oraz jej zastosowania w zapobieganiu i leczeniu cukrzycy typu 2.
KWERCETYNA
Kwercetyna (3, 3′, 4′, 5, 7-pentahydroksyflawon) jest naturalnym polihydroksyflawonoidem występującym w kwiatach, liściach i owocach roślin jadalnych, takich jak np. cebula, jabłko, sałata i kapusta. Ponadto wiele chińskich leków ziołowych, takich jak Sophora japonica (perełkowiec japoński, szupin japoński), liście Ginkgo biloba (miłorząb japoński), Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny) i Cortex moutan (kora piwonii drzewiastej), zawiera kwercetynę. Udokumantowano wiele właściwości kwercetyny istotnych w leczeniu cukrzycy typu 2, takich jak działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, hipoglikemiczne i hipolipidemiczne.
PRZECIWZAPALNE WŁAŚCIWOŚCI KWERCETYNY
Wykazano, że kwercetyna może hamować stres oksydacyjny wywołany przez H2O2 – nadtlenek wodoru, zmniejszać apoptozę komórek, usuwać reaktywne formy tlenu (ROS) i reaktywne formy azotu oraz hamować działanie peroksydazy lipoproteinowej o niskiej gęstości, zmniejszając w ten sposób częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych. Ponadto dowiedziono, że kwercetyna zmniejsza ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu i uszkodzenie nadtlenoazotanowe poprzez hamowanie aktywności syntazy tlenku azotu i dehydrogenazy ksantynowej. Tłumiąc stres oksydacyjny, łagodzi nie tylko uszkodzenie komórek β trzustki, ale również zmniejsza uszkodzenie komórek wątrobowych oraz indukuje ekspresję enzymów antyoksydacyjnych, takich jak katalaza, oksygenaza hemowa oraz SOD – dysmutaza ponadtlenkowa. Kwercetyna hamuje również in vitro produkcję cyklooksygenazy (COX) i lipooksygenazy (LOX), które są typowo indukowane przez stan zapalny a także inne cytokiny prozapalne. W badaniu na szczurach wykazano, że kwercetyna poprzez redukcję poziomu mRNA, NF-B, TNF- oraz interleukin IL-1, IL-6 zmniejszyła uszkodzenia histopatologiczne trzustki. Ponadto w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu interwencyjnym zbadano wpływ 6-tygodniowej suplementacji kwercetyną (150 mg / d) w populacji dziewięćdziesięciu trzech osób z nadwagą lub otyłością w wieku 25-65 lat z cechami zespołu metabolicznego. Odkryto, iż u osób z fenotypem wysokiego ryzyka kardiometabolicznego, suplementacja kwercetyną znacząco obniżyła SBP (systolic blood pressure) – skurczowe ciśnienie krwi. Efekt ten był najbardziej wyraźny u osób w wieku 25-50 lat. Co więcej kwercetyna spowodowała redukcję stężenia aterogennego utlenionego LDL w osoczu.
KWERCETYNA A CUKRZYCA TYPU 2
Wiele badań na szczurach i myszach z cukrzycą potwierdza przeciwcukrzycowe działanie kwercetyny, a co za tym idzie jej zastosowanie w celu zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, zachowania prawidłowej funkcji wysp trzustkowych Langerhansa, liczby komórek β oraz zwiększenia wrażliwości komórek na insulinę. W badaniach in vitro i in vivo dowiedziono, że glikozydy kwercetyny hamują aktywność transporterów glukozy, takich jak np. SGLT-1 w enterocytach, spowalniając tym samym wchłanianie glukozy w jelicie. To z kolei zapobiega gwałtownemu wzrostowi glukozy we krwi po posiłku. Kwercetyna charakteryzuje się ponadto zdolnością do redukcji poziomu cholesterolu i triacylogliceroli we krwi, co udowodniono w badaniach na szczurach, którym podawano ją codziennie w dawkach od 10 do 50 mg/kg masy ciała przez 10 dni.
Podobne wnioski wyciągnięto z innych badań na zwierzętach z cukrzycą typu 2, które otrzymywały kwercetynę w dawkach 0,04% oraz 0,08% z całkowitej diety. U myszy, którym podawano dietę zawierającą kwercetynę w ilości 0,08% diety przez 6 tygodni, wykazano szereg usprawnień, w tym niższy poziom glukozy w osoczu, wzrost stężenia adiponektyny i cholesterolu HDL w osoczu, spadek stężenia cholesterolu całkowitego i triacylogliceroli w osoczu oraz wzrost aktywności specyficznych enzymów wątrobowych ważnych w procesach detoksykacji. Udowodniono ponadto, że kwercetyna poprawiła funkcję nerek u szczurów z nefropatią cukrzycową. Mechanizm działania polegał na hamowaniu nadekspresji czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF) i transformującego czynnika wzrostu-1 (TGF-1).
W innym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 34 mężczyzn i kobiet (w wieku 21-71 lat) z cukrzycą typu 1 lub 2 i neuropatią cukrzycową udowodniono zastosowanie kwercetyny w łagodzeniu powikłań cukrzycowych. U osób badanych zastosowano związek do stosowania miejscowego tak zwany QR-333 lub placebo (w stosunku 2:1). QR-333 zawiera trzy składniki aktywne: kwercetynę (flawonoid o działaniu inhibitora reduktazy aldozy), palmitynian askorbylu i witaminę D3. Jest on zdyspergowany w hydrofilowym nośniku na bazie maści. Został opracowany w celu zmniejszenia stresu oksydacyjnego, który przyczynia się do obwodowej neuropatii cukrzycowej, a tym samym złagodzenia jej objawów. Krem placebo składał się z tej samej hydrofilowej bazy maściowej i miał identyczny zapach i kolor. Całkowitą zawartość jednej tubki nakładano trzy razy dziennie przez 4 tygodnie, na każdą stopę, w której występowały objawy. Wykazano, iż QR-333 zmniejszył nasilenie drętwienia, bólu i podrażnienia w stosunku do wartości wyjściowych. Zaobserwowano, że QR-333 był dobrze tolerowany i wysnuto wniosek, iż może on bezpiecznie łagodzić objawy neuropatii cukrzycowej i poprawiać jakość życia.
Korzystny wpływ kwercetyny został udokumentowany w wielu innych badaniach na zwierzętach z cukrzycą typu 2. W indukowanej streptozotocyną cukrzycy typu 2 u szczurów podawanie kwercetyny w dawkach 10 oraz 30 mg/kg codziennie przez 2 tygodnie, złagodziło hiperglikemię i dyslipidemię, zwiększyło poziom insuliny i zmniejszyło poziom glukozy i hemoglobiny glikowanej (HbA1C) we krwi. U szczurów z cukrzycą indukowaną STZ – streptozotocyną, otrzymujących różne stężenia kwercetyny (a mianowicie 25, 50 i 75 mg/kg), zaobserwowano redukcję stężenia glukozy we krwi, poziomu cukru w moczu oraz zwiększenie poziomu insuliny i hemoglobiny w osoczu. Z kolei w innym badaniu zarówno szczurom z cukrzycą indukowaną streptozotocyną (STZ) jak i szczurom z normalną glikemią podano frakcję octanu etylu bogatą w kwercetynę (PP-EtOA). Substancja ta została pozyskana z z liści Prunus persica (brzoskwinia) i po podaniu szczurom w dwóch dawkach: 100 i 200 mg/kg PP-EtOA (raz dziennie przez 6 tygodni) została oceniona pod kątem działania przeciwcukrzycowego, przeciwutleniającego i antyadipogennego. Po zastosowaniu dawki 200 mg / kg zaobserwowano znaczącą aktywność przeciwhiperglikemiczną (p <0,05) u wszystkich szczurów. Natomiast u szczurów z cukrzycą indukowaną STZ odnotowano dodatkowo spadek masy ciała i poprawę profilu lipidowego. W kolejnych badaniach wykazano korzystne działanie kwercetyny na gospodarkę węglowodanową poprzez różne inne mechanizmy. Zastosowanie kwercetyny (10, 50 mg/kg) doustnie przez 12 tygodni u szczurów z cukrzycą indukowaną STZ poprawiło metabolizm glukozy i lipidów poprzez zwiększenie ekspresji i aktywności Sirtuiny typu 1 (SIRT1) oraz indukcję deacetylacji i aktywności kinazy Akt – kinazy białkowej B (protein kinase B). Z kolei QT podawana przez 7 tygodni w dawce 100 mg/kg szczurom z cukrzycą indukowaną STZ u spowodowała złagodzenie hiperglikemii, obniżenie poziomu glukozy we krwi i hemoglobiny glikowanej we krwi poprzez hamowanie α-glukozydazy.
W innym badaniu udokumentowano, iż podanie suplementu diety zawierającego kwercetynę w dawce 0,02%, 0,04%, i 0,06% brojlerom z cukrzycą typu 2 indukowaną STZ prowadziło do modulacji metabolizmu glukozy i redukcji uszkodzeń oksydacyjnych poprzez zmianę aktywności enzymów antyoksydacyjnych, redukcję poziomu MDA (malondialdehyde – wolny aldehyd malonowy) i tlenku azotu (NO – nitric oxide) oraz ekspresję genów związanych z PI3K/PKB. Ponadto kwercetyna wykazała działanie synergistyczne z jednym z leków inkretynowych. Doustne łączne podawanie kwercetyny w dawce 50 mg/kg i sitagliptyny w dawce 70 mg/kg codziennie przez trzy kolejne tygodnie wykazało szereg właściwości o wiele korzystniejszych niż przy stosowaniu samej sitagliptyny. Doprowadziło do regulacji stężenia C-peptydu w surowicy oraz dialdehydu malonowego (MDA). Co więcej inicjowało wzrost SOD, GSH i redukcję NF-κB. Ponadto u dorosłych samców szczurów Wistar albino z cukrzycą typu 2 również indukowaną streptozotocyną połączenie to generowało normalizację funkcji wysepek trzustkowych i liczby komórek β.
Co więcej wykazano, że kwercetyna może zapobiegać przed pojawieniem się zaćmy u chorych na cukrzycę. Główną przyczyną tego objawu jest odkładanie się w gałce ocznej sorbitolu, którego synteza jest katalizowana przez reduktazę aldozolową. Kwercetyna natomiast posiada właściwości zmniejszające aktywność tego enzymu, co może opóźniać utratę wzroku.
W innym badaniu na zwierzętach również podkreślono zastosowanie kwercetyny w profilaktyce zaćmy cukrzycowej. Podczas oksydacyjnego uszkodzenia oka poprzez nadtlenek wodoru, zaobserwowano zmiany prowadzące do zmętnienia soczewki i zaćmy. Sugeruje się, że kluczowym mechanizmem prowadzącym do zmętnienia soczewki i aktywacji kalpainy (Ca2+-zależnej proteazy zaangażowanej w proces apoptozy) jest napływ do wnętrza komórek Ca2+. Potwierdza to fakt, iż w uszkodzonej, zmętniałej soczewce nastąpił wzrost wewnątrzkomórkowego Ca2+ oraz redukcja zawartości GSH. Uzasadniono, że poprzez spadek nieselektywnego napływu Ca2+ o 80%, kwercetyna jest w stanie nawet w niskich stężeniach utrzymać przejrzystość soczewki oka. W soczewce poddanej czterogodzinnemu działaniu kwercetyny w stężeniu 30 μM (mikromoli) odnotowano prawie całkowite zmniejszenie niekorzystnego wpływu nadtlenku wodoru. Sugeruje się, że bezpośrednia aplikacja kwercetyny lub dostarczenie jej z pożywieniem może zapobiegać zmętnieniu soczewki w modelach in vivo, i stanowić istotny czynnik profilaktyki zaćmy cukrzycowej.
PODSUMOWANIE
Dostępne dane literaturowe potwierdzają wiele cennych właściwości kwercetyny i ukazują ją jako potencjalny środek terapeutyczny w leczeniu cukrzycy i jej powikłań. W artykule starałam się przytoczyć istotne badania potwierdzające jej działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, hipoglikemiczne i hipolipidemiczne. Ponadto chciałam podkreślić jej rolę w profilaktyce takich powikłań jak: zaćma cukrzycowa, nefropatia cukrzycowa oraz neuropatia cukrzycowa.
Treść powyższego artykułu ma wyłącznie charakter informacyjny i nie może zastępować indywidualnej porady medycznej, diagnozy ani leczenia.
PIŚMIENNICTWO:
- Dhanya R. Quercetin for managing type 2 diabetes and its complications, an insight into multitarget therapy. Biomed Pharmacother. 2022, 146:112560. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112560.
- Rosolowska-Huszcz D. Antyoksydanty w profilaktyce i terapii cukrzycy typu II. Żywność Nauka Technologia Jakość. 2007, 14(6).
- Zu G., Sun K., Li L., Zu X., Han T., Huang H. Mechanism of quercetin therapeutic targets for Alzheimer disease and type 2 diabetes mellitus. Sci Rep. 2021, 11(1):22959. doi: 10.1038/s41598-021-02248-5.
- Deepika, Maurya PK. Health Benefits of Quercetin in Age-Related Diseases. Molecules. 2022, 27(8):2498. doi: 10.3390/molecules27082498.
- Chen S., Jiang H., Wu X., Fang J. Therapeutic Effects of Quercetin on Inflammation, Obesity, and Type 2 Diabetes. Mediators Inflamm. 2016, 2016:9340637. doi: 10.1155/2016/9340637.
- Egert S., Bosy-Westphal A., Seiberl J., Kürbitz C., Settler U., Plachta-Danielzik S., Wagner A.E., Frank J., Schrezenmeir J., Rimbach G., Wolffram S., Müller M.J. Quercetin reduces systolic blood pressure and plasma oxidised low-density lipoprotein concentrations in overweight subjects with a high-cardiovascular disease risk phenotype: a double-blinded, placebo-controlled cross-over study. Br J Nutr. 2009, 102(7):1065-74. doi: 10.1017/S0007114509359127.
- Golonko A., Kalinowska M., Świsłocka R., Świderski G., Lewandowski W. Zastosowanie związków fenolowych i ich pochodnych w przemyśle i medycynie. Budownictwo i Inżynieria Środowiska. 2015, 6(4):161-179.
- Valensi P., Le Devehat C., Richard J.L., Farez C., Khodabandehlou T., Rosenbloom R.A., LeFante C. A multicenter, double-blind, safety study of QR-333 for the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy. A preliminary report. J Diabetes Complications. 2005, 19(5):247-53. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2005.05.011.
- Yang D.K., Kang H.S. Anti-Diabetic Effect of Cotreatment with Quercetin and Resveratrol in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Biomol Ther (Seoul). 2018, 26(2):130-138. doi: 10.4062/biomolther.2017.254.
- Srinivasan P., Vijayakumar S., Kothandaraman S., Palani M. Anti-diabetic activity of quercetin extracted from Phyllanthus emblica L. fruit: In silico and in vivo approaches. J Pharm Anal. 2018, 8(2):109-118. doi: 10.1016/j.jpha.2017.10.005.
- Sharma G., Kumar S., Sharma M., Upadhyay N., Kumar S., Ahmed Z., et al. Anti-Diabetic, Anti-Oxidant and Anti-Adipogenic Potential of Quercetin Rich Ethyl Acetate Fraction of Prunus persica. Pharmacognosy Journal. 2018, 10(3):463-469. doi: 10.5530/pj.2018.3.76.
- Ebrahimpour S., Zakeri M., Esmaeili A. Crosstalk between obesity, diabetes, and alzheimer’s disease: Introducing quercetin as an effective triple herbal medicine. Ageing Res Rev. 2020, 62:101095. doi: 10.1016/j.arr.2020.101095.
- Ying L., Chaudhry M.T., Xiao F., Mao Y., Wang M., Wang B., Wang S., Li Y. The Effects and Mechanism of Quercetin Dietary Supplementation in Streptozotocin-Induced Hyperglycemic Arbor Acre Broilers. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2020.
- Eitah H.E., Maklad Y.A., Abdelkader N.F., el Din A.A.G., Badawi M.A., Kenawy S.A. Modulating impacts of quercetin/sitagliptin combination on streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. Toxicology and applied pharmacology. 2019, 365:30-40. doi: 10.1016/j.taap.2018.12.011.
- Majewska M., Czeczot H. Flawonoidy w profilaktyce i terapii. Farm. Pol. 2009, 65(5): 369-377.
- Kobylińska A., Janas K.M. Prozdrowotna rola kwercetyny obecnej w diecie człowieka. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. 2015, 69:51-62.